07.08.2025
Echtzeit-Überwachung einer Thiazol-Synthese mit Niederfeld-NMR-Spektroskopie
Dr. Simon Kern , Dr. Alexander Echtermeyer , S-PACT
Intensivierte kontinuierliche Prozesse stellen ein vielversprechendes Konzept zur Herstellung hochwertiger Produkte dar. Sie können im Vergleich zu Batch-Prozessen die Qualität, Sicherheit, Nachhaltigkeit und Wirtschaftlichkeit verbessern.
Um das volle Potenzial eines kontinuierlich betriebenen Rohrreaktors auszuschöpfen, ist eine Echtzeitüberwachung der Eduktkonzentrationen notwendig, sodass eine direkte Qualitätskontrolle realisierbar wird.
Dank ihrer kompakten Bauweise ermöglichen es moderne Benchtop-NMR-Geräte, die Vorteile der NMR-Spektroskopie in Echtzeitanwendungen zu nutzen. Als Beispielprozess wird die Synthese eines Hantzsch-Thiazols demonstriert (Abbildung 1).
Messungen
Die H-NMR-Messungen werden im Durchfluss mit der Insight MR Flusszelle von Bruker in einem 80-MHz-Benchtop-NMR-System (Fourier 80) durchgeführt. Ein 400-MHz-NMR-Instrument dient als Referenzmethode. Eine schematische Darstellung des Versuchsaufbaus ist in Abbildung 2 gegeben.
Abb.1: Reaktionsschema der Synthese eines Hantzsch-Thiazols.
Abb.2: Aufbau der kinetischen Durchfluss-NMR-Experimente.
Vorbereitung
Die gemessenen NMR-Daten werden in PEAXACT 6 prozessiert. PEAXACT unterstützt Bruker 1r-Dateien und umfasst NMR-spezifische Vorverarbeitungsschritte wie Fourier-Transformation, automatische Phasenkorrektur, Apodisation, Zero-Filling, Alignment und viele weitere, um saubere und konsistente Spektren für eine zuverlässige Analyse und Modellierung zu gewährleisten.
Modellierung
- Abb.3: Aliphatischer Bereich der 1H-Online-NMR-Spektren.
Physikalisch-motiviertes Spectral Hard Modeling bildet die Struktur eines Spektrums durch den Einsatz von flexiblen Peakfunktionen ab, wodurch Verschiebungen und Formänderungen von Peaks durch gezielte Parameteranpassungen robust modelliert werden können. Spektrale Veränderungen, z.B. durch Konzentrationsänderungen, molekulare Wechselwirkungen oder Temperatureffekte, lassen sich so zuverlässig abbilden.
Ein solches Spectral Hard Model für alle drei Reaktanten sowie für das Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) wird in PEAXACT entwickelt (Abbildung 4) und nutzt sowohl aromatische als auch aliphatische Signale der Komponenten-Spektren. Dieses Modell wird anschließend verwendet, um an unbekannte Spektren durch automatische Justage der freien Modellparameter angepasst - gefittet - zu werden. Auf dieser Basis werden die zu den jeweiligen Reaktanten gehörenden Peakflächen bestimmt, was im nächsten Schritt die Berechnung der molaren Anteile der Reaktanten ermöglicht.
Abb.4: Fit-Beispiel des Spectral Hard Models für eine Hantzsch-Synthese.
Analyse
H NMR-Spektren eines vollständigen Experiments werden sowohl durch Peakintegration (Hochfeldspektren, HF) als auch durch Spectral Hard Modeling (Niederfeldspektren, NF) ausgewertet. Oszillationen in den molaren Verhältnissen über die Zeit resultieren aus Schwankungen in der Substratzuführung und werden von beiden Methoden klar erfasst. Eine kontinuierliche Variation der Substratverhältnisse zur Ermittlung der reaktionskinetisch relevanten Einflüsse kann somit zielgenau verfolgt werden, um die Dynamik der Synthese zu analysieren.
Beide Instrumente zeigen trotz unterschiedlicher Spektralqualität und Analysemethoden eine exzellente Übereinstimmung. Dies bestätigt den Mehrwert der Kombination aus der Präzision klassischer Hochfeld-NMR-Technologie und den Echtzeitfähigkeiten kompakter Niederfeldsysteme.
Abb.5: Quantitative Ergebnisse aus Hoch- und Niederfeld-NMR-Instrumenten.
Zusammenfassung
Die vorliegende Fallstudie zeigt, wie die Niederfeld-NMR-Spektroskopie die Leistungsfähigkeit kontinuierlicher Prozesse durch chemische Echtzeitanalyse deutlich steigert. Besonders im Hinblick auf eine automatisierte Anwendung im Betrieb erfüllt der vorgestellte Aufbau alle Anforderungen an Robustheit und Zuverlässigkeit.
Spectral Hard Modeling stellt die bevorzugte Methode dar, um die klassische Integration einzelner Peaks aus der Hochfeld-NMR-Spektroskopie auf eine äquivalente quantitative Analyse überlagerter Signale im Niederfeld zu übertragen.
Die Schnittstellen für PEAXACT-Modelle in Bruker TopSpin und synTQ-Software machen alle Analysen direkt für automatisierte Echtzeit-Vorhersagen nutzbar.
Danksagung:
Die Autoren danken Vincenzo Fusillo, Matteo Pennestri und Anna Codina von Bruker BioSpin ausdrücklich für den konstruktiven Austausch.