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29.11.2021

22.11.2021

Wie Gifte von Keimen gefährlich werden

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Das Bakterium P. aeruginosa verursacht die häufigste Sekundärinfektion bei Krankenhauspatienten mit Grippe, COVID-19 oder Mukoviszidose und ist resistent gegen Antibiotika. Ein anderer bakterieller Krankheitserreger, Vibrio vulnificus, kommt in rohen Meeresfrüchten und Brackwasser vor und kann seltene, aber tödliche Folgen für den Menschen haben.

Dabei vergiften die Krankheitserreger die Zellen mit Toxinen, die auch ExoY genannt werden. Im Inneren der Bakterien ist ExoY fast inaktiv, wird aber bis zu 10.000 mal potenter, wenn es erst einmal in die Zelle injiziert wird. Der genaue Mechanismus dahinter war bisher unbekannt.

Nun haben Forschende des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund in Zusammenarbeit mit dem Institut Pasteur in Paris zeigen können, dass die Struktur von ExoY geordneter wird, wenn es in der Zelle mit Aktin, einer der Hauptkomponenten des Zytoskeletts, interagiert. Das Andocken von ExoY an Aktin führt zu einer Stabilisierung des enzymatischen Kerns des Toxins, der dann erst seine giftige Wirkung voll entfalten kann.

Die Forschenden verwendeten Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und Computersimulationen, um strukturelle Details der Toxine vor und nach der Bindung zu erhalten, sowie enzymatische Tests, um die Aktivität des Toxins zu quantifizieren.

Spannende Entdeckung

Auf molekularer Ebene wurde aufgeklärt, wie das Toxin ExoY innerhalb der Zelle durch Interaktion mit einem Molekül des Wirts aktiviert wird. Dabei handelt es sich jedoch nicht um eine direkte Wirkung. Sobald das Toxin in die Zelle injiziert wird, dockt es an die Aktinfilamente an und stabilisiert die peripheren Teile des Toxins, die zuvor verdreht und gebogen waren.

Diese Konformationsänderung führt auch zu einer Stabilisierung und korrekten Anordnung des aktiven Kerns des Toxins, der erst dann seine verheerende enzymatische Wirkung ausüben kann. Diese Umstrukturierung aus der Ferne wird "allosterische Stabilisierung" genannt, ein echtes Wunder der Molekularbiologie.

Wichtige Forschung für die wissenschaftliche Gemeinschaft

Zunächst einmal ist es wichtig, zu verstehen und zu beschreiben, wie die "allosterische Stabilisierung" auf molekularer Ebene abläuft. Dies ist ein zentrales Thema der Regulation von Enzymen und komplexen biomolekularen Systemen. Außerdem wurde gezeigt, dass dieser Modus Operandi allgemeingültig für mehrere Toxine ist. Beispielsweise verwendet B. anthracis, der Erreger des Milzbrandes, ein Toxin, das nach der Bindung an ein anderes Protein auf ähnliche Weise von Unordnung in Ordnung übergeht.

Wichtige Forschung für die Gesellschaft

Diese bakteriellen Krankheitserreger verursachen mit ihren Toxinen gefährliche Infektionen. Im Inneren der Zellen nutzen sie ihren aktiven Kern, um das Immunsystem auszutricksen und ihm somit zu entgehen. Das aktive Zentrum des Enzyms ist schon immer eines der wichtigsten Ziele bei der Entwicklung von Medikamenten gewesen, aber was wäre, wenn ein Gegenmittel gefunden würde, die die Aktivierung des Enzyms verhindern, indem sie stattdessen die "allosterische Stelle" angreifen? Dieser Ansatz könnte den Weg zu neuen Strategien in der Arzneimittelentwicklung ebnen.

Die Kryo-EM war entscheidend, um zu klären, wie ExoY an ein filamentöses Protein wie Aktin bindet. Filamentöse Proteine können nicht kristallisiert werden, daher ist es unmöglich, ihre Struktur durch Röntgenkristallographie zu lösen.

» Originalpublikation

Quelle: Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie