Mit Bor wichtige Proteine für neue Krebstherapien herstellen

Chemiker der ETH Zürich haben einen Weg gefunden, um auch schwerlösliche Proteine mit einem Laborroboter automatisiert herzustellen. Möglich macht das eine besonders reaktionsfreudige Bor-Verbindung. Die Methode eröffnet neue Optionen für Protein-basierte Therapien gegen Krebs.

Viele für die moderne Medizin und Wissenschaft wichtige Proteine sind nur schlecht löslich. Dazu gehören beispielsweise zahlreiche Antikörper oder alle in den Zellmembranen verankerten Rezeptoren, auf die rund 60 Prozent der aktuellen medizinischen Wirkstoffe zielen. Überschreitet die Konzentration dieser Proteine einen gewissen Schwellenwert, verklumpen sie und verlieren ihre Funktionen.

Das Verklumpen verunmöglicht es, diese Moleküle im Labor automatisiert herzustellen. Da bei der Proteinproduktion mit spezialisierten Syntheserobotern immer mehrere Teilstücke zu einem vollständigen Protein verknüpft werden müssen, reicht meist sogar ein einzelnes schwerlösliches Proteinsegment, um die Herstellung zu blockieren. Die bisher bekannten Methoden, mit denen Chemiker Proteinteilstücke verknüpfen, funktionieren nämlich nur, wenn diese in vergleichsweise hohen Konzentrationen gelöst vorliegen.

Wissenschaftler unter der Leitung von Jeffrey Bode, Professor am Laboratorium für organische Chemie der ETH Zürich, haben jetzt einen Weg gefunden, über den sich auch schwerlösliche Proteinteilstücke zu funktionierenden Proteinen verknüpfen lassen. Sie machten sich dabei die speziellen Eigenschaften einer chemischen Verbindung zunutze, die das Element Bor enthält.

Langsame Chemie setzt Konzentrationsgrenzen

Der große Unterschied der ETH-Methode zu den herkömmlichen Vorgehensweisen besteht in der Geschwindigkeit der Verknüpfungsreaktion. Während die Biochemie in den Zellen von Lebewesen dank Enzymen sehr schnell abläuft, müssen derartige Reaktionen im Labor in der Regel stundenlang gerührt werden.

Diese Langsamkeit beschränkt auch den Konzentrationsbereich, in dem Chemiker die Reaktionen im Labor nutzen können. Denn je langsamer eine Reaktion abläuft, desto höher muss die Konzentration der reagierenden Stoffe sein, damit sie planmäßig funktioniert. Die neue Verknüpfungsmethode von Bodes Gruppe läuft jedoch rund 1.000-mal schneller ab und funktioniert deshalb auch bei 1000-mal kleineren Konzentrationen.

Bor eröffnet neue Möglichkeiten

Die Beschleunigung der Reaktion gelang, indem die ETH-Chemiker Bor-Atome in die Kohlenstoff-basierten Moleküle eingeführt haben. Diese kommen in natürlichen Molekülen nicht vor. Das Halbmetall tanzt mit seinen Eigenschaften in vielerlei Hinsicht aus der Reihe. Verbindet es sich mit Metallen, sorgt es für äußerst harte und hitzebeständige Metalllegierungen. Mit den Nichtmetallen Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff lässt es sich hingegen im Labor zu Molekülen mit oft ungewöhnlichen Reaktionseigenschaften verbinden. Der Japaner Akira Suzuki und der US-Amerikaner Richard Heck haben 2010 für die Entwicklung von Bor-basierten Kupplungsreaktionen zur Labor-Synthese von Naturstoffen den Nobelpreis für Chemie erhalten.

Bode erklärt: "In der Elektronenhülle des Halbmetalls Bor gibt es einen freien Platz, den Nichtmetalle nicht haben. Über diese "Lücke" können Elektronen von Nichtmetallen Bindungen eingehen. Das eröffnet zusätzliche Reaktionsmöglichkeiten. Und diese Reaktionen laufen häufig auch außergewöhnlich schnell ab."

Steiniger Weg zum Säureschutz

2012 hat Bodes Forschungsgruppe erstmals gezeigt, dass eine Kohlenstoffverbindung, in der Bor mit Fluor zu einer neuartigen chemischen Gruppe kombiniert war, Proteinteilstücke ausgesprochen schnell und zuverlässig verknüpfen kann. Diese Verbindung war jedoch gegenüber starken Säuren nicht stabil. Deshalb konnte sie nicht in der automatisierten Synthese eingesetzt werden.

Damit die empfindliche Bor-Verbindung die harten Bedingungen im Laborroboter überstehen konnte, benötigte sie eine schützende chemische Verpackung. Der Weg dazu war jedoch steinig. Vier Jahre lang testeten die Forscher verschiedene Strategien - meist erfolglos.

Der Durchbruch gelang schließlich durch Zufall, als ein Doktorand einen Weg prüfte, von dem das Team glaubte, dass er nicht funktioniert. Die daraus entwickelte Schutzverbindung nimmt die Bor-Gruppe nun von drei Seiten "in die Zange". So kann sie während der Herstellung der Proteine nicht durch die Säuren zersetzt werden.

Bode betont: "Derart grundlegende Forschung, bei der wir ohne Aussicht auf Erfolg in ein unbekanntes wissenschaftliches Terrain vorstoßen können, ist nur dank ungebundenen Mitteln des Schweizerischen Nationalfonds und der ETH möglich."Nicht-natürliche Aminosäuren und Krebstherapien

Dank der ETH-Methode können nun verklumpungsanfällige Antikörper, Proteinmedikamente oder medizinisch wichtige Membranproteine mit Laborrobotern hergestellt werden. Dazu kommt, dass sich an jeder gewünschten Position von schwerlöslichen Proteinen auch nicht-natürliche Aminosäuren mit speziellen Eigenschaften einführen lassen. Diese Bausteine können Chemiker beispielsweise gezielt in ein Protein einbauen, wenn sie ihn an einer bestimmten Stelle mit einem Wirkstoff verbinden möchten. Auf diese Weise hergestellte Antikörper-Wirkstoff-Verbindungen werden unter anderem in Krebstherapien verwendet, die gesundes Gewebe nicht schädigen.

Wie die Methode in der Klinik zum Einsatz kommen wird, steht noch nicht fest. Bode selbst hat 2020 das ETH-Spin-off Bright Peak Therapeutics mitgegründet, welches die in seiner Forschungsgruppe entwickelten Technologien nutzt, um Immuntherapien zur Bekämpfung von Krebs zu entwickeln. Ein erstes Therapeutikum wird bereits klinisch erprobt. Die neue, Bor-basierte Methode könnte helfen, die Produktpipeline des Spin-offs weiter auszubauen.

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Quelle: ETH Zürich