Chemische Synthese von Molekülen simulieren

Eine neue Software von ETH-Forschern hat wichtige Regeln der Chemie verinnerlicht. Damit können die Wissenschaftler die chemische Synthese von Molekülen am Computer simulieren und Medikamente von Grund auf neu entwickeln.

Medikamente werden immer häufiger am Computer entwickelt. So probieren Chemiker vermehrt am Bildschirm aus, was sie später im Labor reell nachbauen. Der Rechner dient ihnen als Spielwiese und Simulator, um etwa einen Wirkstoff zu finden, der perfekt an die Struktur eines bestimmten körpereigenen Eiweißes bindet und so zum Beispiel dessen Aktivität hemmen kann.

Während Chemiker für eine solche computergestützte Wirkstoffsuche bisher vor allem Datenbanken mit einer begrenzten Zahl an Kandidatenmolekülen durchforsteten und darin das bestgeeignete Molekül suchten, gehen ETH-Forscher unter der Leitung von Gisbert Schneider, Professor am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften, nun einen Schritt weiter: Sie entwickelten ein Programm, das wichtige Regeln der organischen Chemie verinnerlicht hat, und mit dem sich Wirkstoffmoleküle von Grund auf neu bauen lassen. "De-novo-Design" nennen das die Forscher.

Noch nie gesehene Moleküle

Die Möglichkeiten von Wissenschaftlern auf der Suche nach Wirkstoffen haben sich damit immens erweitert. Den Forschern stehen nun als virtuelle Wirkstoffkandidaten praktisch alle erdenklichen Moleküle zur Verfügung. "Wir erschließen so Moleküle, die noch kein Chemiker je synthetisiert oder gesehen hat", sagt Schneider.

Nach dem Baukastenprinzip kann Schneiders Computerprogramm neue Moleküle virtuell zusammenbauen, sie mit bestehenden Molekülen vergleichen und berechnen, wie gut sie die von den Forschern definierten Bedingungen erfüllen. Das Programm kann die Moleküle außerdem verändern und sie so in einem an die Evolution erinnernden Prozess schrittweise verbessern, bis das Programm dem Benutzer die Informationen eines optimierten Wirkstoffkandidaten ausspuckt. Die Software kennt dazu eine Reihe von chemischen Grundbausteinen und knapp 60 bedeutende Reaktionsschritte der organischen Chemie. "Das sind bewusst längst nicht alle Reaktionen, die es gibt. Wir haben dem Programm nur jene gelehrt, die von Chemikern breit angewandt werden und nach ihrer Erfahrung auch erfolgsversprechend sind," sagt Schneider.

Auch den Syntheseweg berücksichtigt

Darin sieht Schneider einen großen Vorteil. Denn vergleichbare Computerprogramme, die in den letzten 25 Jahren entstanden sind, lieferten bisweilen irgendwelche Moleküle, ohne Rücksicht darauf, ob sie mit vertretbarem Aufwand oder überhaupt synthetisierbar sind. Weil Schneiders Programm nicht nur das fertige Molekül berücksichtigt, sondern auch den Weg, wie es reell synthetisiert werden könnte, führt es zu Wirkstoffen, die eben auch im Syntheselabor einfach hergestellt werden können.

Den ersten Praxistest hat die Software nun hinter sich. So hat Schneiders Arbeitsgruppe über die herkömmliche computergestützte Methode - der Suche in einer Moleküldatenbank - ein Wirkstoffmolekül gefunden, das ein körpereigenes, an der Zellteilung beteiligtes Enzym hemmt. Dank der neuen Software ist es ihnen gelungen, einen weiteren Wirkstoff zu finden, der komplett anders aufgebaut ist als der bestehende. Er hat dieselbe Aktivität, besitzt jedoch den Vorteil, dass er noch nicht patentiert ist. Das Ziel ist, diesen Wirkstoff dereinst in der Krebstherapie einsetzen zu können.

Attraktiv auch für die Industrie

Die Suche nach noch nicht patentierten Wirkstoffen wird denn auch in Zukunft ein wichtiger Einsatzbereich von Schneiders Software sein. Es geht dabei auch darum, Nachfolgesubstanzen für Medikamente zu finden, deren Patentschutz abgelaufen ist.

Zudem ist es mit der Computersimulation möglich, nicht nur die gewünschte Wirkung einer Substanz beispielsweise gegenüber einem Eiweiß zu testen, sondern auch mögliche Nebenwirkungen gegenüber anderen Eiweißen. Das Programm wird daher die Suche nach Wirkstoffen - beispielsweise neuen Antibiotika - erleichtern, bei denen eine möglichst hohe Wirkung und geringe Nebenwirkungen gefordert sind.

Dies macht die neue Software auch äußerst attraktiv für die Pharmaindustrie. In einigen Firmen kommt das Programm bereits zum Einsatz. Die ETH Zürich vergibt entsprechende Lizenzen.

Quelle: ETH Zürich