Antibiotischer Naturstoff aus Baumwanzen als Hoffnungsträger für neue Therapien

Oliver Zerbe von der Universität Zürich arbeitet an einem Wirkstoff, der krank machende Bakterien auf neue Weise angreift und ihnen den Garaus macht. Solche innovativen Ansätze sind dringend nötig, denn Resistenzen gegen herkömmliche Antibiotika nehmen laufend zu.

Eine Trendwende ist nicht in Sicht - im Gegenteil: Gemäß einem kürzlich veröffentlichten Bericht der Weltgesundheitsorganisation WHO nehmen Resistenzen gegen Antibiotika weiter zu.

Weltweit sterben jährlich mehr als eine Million Menschen an bakteriellen Infektionen, die sich nicht mehr mit Antibiotika behandeln lassen. Vor allem sogenannte gramnegative Bakterien sind immer schwieriger zu bekämpfen. Sie verursachen lebensbedrohliche Erkrankungen wie Blutvergiftungen und Lungenentzündungen.

Weltweit wird deshalb nach neuen Wirkstoffen gegen solche Erreger gesucht. "Aber die Pipeline mit neuen Medikamenten ist erschreckend leer", sagt Chemiker Oliver Zerbe. Er widmet sich in seiner Forschung seit neun Jahren der Suche nach neuen Antibiotika. "Wichtig ist, nicht nur bestehende Antibiotika zu verbessern, sondern ganz neue Klassen von Wirkstoffen zu finden, gegen die noch keine Resistenzen vorhanden sind", sagt Zerbe.

Bisherige Antibiotika zielen vor allem darauf ab, den Aufbau der Zellwand von Bakterien zu verhindern, ihren Stoffwechsel zu stören oder ihr Erbgut zu schädigen, um sie abzutöten. "Seit mehr als 50 Jahren hat man darüber hinaus gegen Bakterien keinen neuen Angriffspunkt mehr gefunden", sagt Zerbe. Er selbst ist einer der Vorreiter auf dem Weg zu einer solchen neuen Klasse von Antibiotika: den sogenannten OMPTA - Outer Membrane Protein Targeting Antibiotics.

Zellteilung verhindern

Der an der UZH entwickelte OMPTA-Ansatz richtet sich spezifisch gegen die gefürchteten gramnegativen Bakterien. Diese besitzen im Gegensatz zu grampositiven Bakterien nicht nur eine, sondern zwei Membranen als äußere Hülle. Zwischen den beiden Membranen müssen in diesen Bakterien Stoffe für den Bau der äusseren Membran zirkulieren können. OMPTA-Antibiotika sollen die Brücke für diesen Transport blockieren und damit die weitere Zellteilung von Bakterien verhindern.

Entwickelt hat diesen innovativen Ansatz Zerbes Vorgänger, der UZH-Chemiker John Robinson. Er stellte gemeinsam mit dem UZH-Start-up Polyphor einen ersten Wirkstoff namens Murepavadin her. Dieser erwies sich in klinischen Versuchen als wirksam, scheiterte aber aufgrund von Nebenwirkungen - er schädigte die Nieren. Ganz aufgegeben hat man Murepavadin aber nicht. Ein Pharmaunternehmen versucht jetzt, den Wirkstoff als Inhalationsspray nutzbar zu machen. So könnte das Antibiotikum ohne den Umweg über die Blutbahn und damit die Nieren direkt an seinen Wirkort in der Lunge gelangen.

Oliver Zerbe widmet sich derweil einer neuen OMPTA-Wirksubstanz namens Thanatin. Der antibiotische Naturstoff wird von Baumwanzen produziert, die sich damit gegen Bakterien wehren. Für Menschen ist Thanatin in seiner antibiotischen Wirkung zu schwach, wird im Blut zu schnell abgebaut und bildet zu schnell Resistenzen. "Trotzdem eignet es sich als Ausgangsmolekül für neue Antibiotika. Dazu muss es allerdings gezielt verändert werden", erläutert Zerbe.

Damit kommt die spezifische Kompetenz des Chemikers und seines Teams ins Spiel. Deren Fachgebiet ist die Aufklärung der Struktur von Proteinen. Dabei wird der dreidimensionale Aufbau von Molekülen bis auf die Ebene einzelner Atome entschlüsselt. Mithilfe der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) analysierten die Forschenden Thanatin und dessen Bindung an einen Rezeptor zwischen den Membranen der Bakterien.

So legten sie den Grundstein, damit Polyphor und sein Nachfolge-Start-up Spexis den Aufbau des Naturstoffs chemisch gezielt verändern und damit dessen Eigenschaften für den Kampf gegen krank machende Bakterien verbessern konnten. Biotechnologisch herstellen lassen die Forschenden die antibiotischen Stoffe übrigens ausgerechnet von Bakterien, die jenen ähnlich sind, die sie bekämpfen wollen.Das Mikrobiom schonen

In einem ersten Schritt ging es darum, Thanatin spezifisch gegen zwei der gefährlichsten, am häufigsten Resistenzen bildenden Bakterien fit zu machen. Präklinische Versuche im Tiermodell zeigten eine hohe Wirksamkeit, insbesondere auch gegen multiresistente Erreger. Thanatin hat zudem den Vorteil, im Gegensatz zu Breitbandantibiotika nur bestimmte Bakterien anzugreifen und andere Bakterien etwa in unserem Mikrobiom zu schonen. Jetzt arbeiten Zerbe und sein Team daran, Thanatin für den Kampf gegen zwei weitere gramnegative Krankheitserreger anzupassen.

Das Ziel: eine Plattform entwickeln, mit deren Hilfe sich Thanatin laufend an neue Zielbakterien anpassen lässt. Unterstützt wird das Projekt vom Schweizerischen Nationalfonds und der UZH Foundation. In etwa fünf Jahren soll die Plattform gemäß Zerbe bereit sein. Er hofft, dass sich dann ein Pharmaunternehmen dafür interessiert und die neue Klasse von Antibiotika durch die teuren klinischen Testphasen am Menschen und anschließend zur Marktreife bringt. Es wäre eine Premiere: Bisher gibt es noch keine OMPTA-Antibiotika auf dem Markt.

Schwieriger Weg zu neuen Antibiotika

"Die Anschlussfinanzierung nach der Grundlagenforschung an den Hochschulen ist die große Herausforderung bei der Entwicklung neuer Antibiotika", sagt Zerbe. Die Krux: Antibiotika werden im Gegensatz etwa zu Medikamenten gegen chronische Krankheiten nur kurzzeitig und möglichst selten eingesetzt, um die Resistenzbildung gering zu halten. Entsprechend lässt sich für Pharmaunternehmen damit nicht viel Geld verdienen.

"Es braucht dringend innovative Ansätze, um für die Entwicklung von Antibiotika neue Anreize zu setzen", sagt Zerbe. Ideen dazu gebe es zwar, realisiert sei aber noch wenig. Immerhin, Lichtblicke gibt es: So bestehen Fonds, welche gezielt die Antibiotikaforschung unterstützen. Zudem behandelt die US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel FDA Anträge auf die Zulassung von Medikamenten neuerdings schneller, wenn die Pharmaunternehmen sich gleichzeitig verpflichten, auch in die Antibiotikaforschung zu investieren.

"Besonders spannend finde ich das sogenannte Subskriptionsmodell", sagt Zerbe. Es lässt sich mit der Feuerwehr vergleichen: Gemeinden und Städte leisten sich diese ebenfalls in der Hoffnung, sie möglichst selten einsetzen zu müssen. Ähnlich könnten Staaten die Pharmafirmen für die Entwicklung von Antibiotika entschädigen, unabhängig davon, wie viele Medikamente diese anschließend verkaufen können. "Es darf nicht sein, dass Start-ups zugrunde gehen, weil sie nicht genügend Geld auftreiben können oder einen Rückschlag erleben auf dem Weg zu neuen Antibiotika", sagt Zerbe - auch mit Blick auf die Erfahrung des Start-ups Polyphor, das nach Rückschlägen aufgeben musste.

Resistenzbildung hinauszögern

Die Zeit drängt, die Resistenzen nehmen zu. Ist Oliver Zerbe zuversichtlich, dass die Trendwende gelingt? "Ich glaube, als Forschender muss man immer zuversichtlich sein, sonst hat man den falschen Beruf gewählt", sagt er. Und erzählt von einem aktuellen Erfolgserlebnis: Seiner Forschungsgruppe ist es gelungen, in der Verbindung zwischen der inneren und äusseren Membran von gramnegativen Bakterien ein zweites Angriffsziel zu identifizieren. So könnte Thanatin in Zukunft den Stoffaustausch gleich an zwei Stellen blockieren.

Damit dies verunmöglicht wird, müssten im Bakterium gleichzeitig zwei Mutationen an den entsprechenden Stellen entstehen, was gemäß Zerbe sehr unwahrscheinlich ist: "Entsprechend können wir die Entwicklung neuer Resistenzen gegen einen solchen Wirkstoff noch weiter hinauszögern." Bis es so weit ist, dauert es allerdings noch einige Jahre. Und so, wie Zerbe die OMPTA-Idee von seinem Vorgänger John Robinson übernommen hatte, wird auch er in drei Jahren bei seiner Emeritierung den Stab an einen Nachfolger oder eine Nachfolgerin weiterreichen - und weiter mitfiebern, ob das Vorhaben gelingt.

Quelle: Universität Zürich