16.05.2007
Morbus Alzheimer - Ein zukunftsweisender Forschungsansatz
Seit einigen Jahren wird in der medizinischen Forschung der Einfluss bestimmter Metallcofaktoren (z.B. Eisen, Kupfer, Zink, Mangan) bei Morbus Alzheimer und anderen Proteinfehlfaltungskrankheiten (z.B. Amyotrophe Lateralsclerose oder Prionenerkrankungen) intensiv diskutiert.
Diese Metallionen liegen fast ausschließlich in gebundener Form in der Zelle vor, wobei bestimmte Bindungsproteine eine wichtige Rolle bei verschiedenen Metall-Metabolismen spielen.
Metallochaperone (z.B. Kupferchaperon für Superoxidmutase) binden Metallionen (z.B. Kupfer) und transportieren sie innerhalb der Zelle zu einem Zielmolekül, z.B. der Superoxiddismutase, die durch den Transfer des Kupferions mittels spezifischer Protein-Protein-Wechselwirkungen aktiviert wird und dadurch ihre Funktion als essentielles Metalloenzym innerhalb der Zelle wahrnehmen kann.
Unter physiologischen Bedingungen liegen bei diesen Prozessen sowohl die Chaperone als auch die entsprechenden Zielmoleküle (Proteine) in der biologisch aktiven oder nativen (3-D) Konformation vor.
Veränderungen (z.B. pH-Wert, Temperatur, Salzgehalt) der physiologischen Zustände in der Zelle können dazu führen, dass bestimmte Metallionen (z.B. Kupfer oder Zink) ihre toxische Wirkung entfalten, was wiederum zur Bildung von freien Radikalen, zu Proteinfehlfaltung und Proteinaggregation (Amyloide, Aβ, AβPP) führen kann.
Diese Vorgänge werden dadurch begünstigt, dass denaturierte (fehlgefaltete) Metallochaperone unter nicht physiologischen Bedingungen ihre essentiellen Funktionen nicht erfüllen können, wodurch das homöostatische Gleichgewicht von Metallionen nachhaltig verändert wird und die Zellen dadurch oxidativen Stressfaktoren ausgesetzt werden. Als fatale Folgen können degenerative Erkrankungen wie z.B. Alzheimer, Huntington, Parkinson, Menkes-Syndrom, Morbus Wilson sowie BSE, ALS, bestimmte Krebsformen, Mukoviszidose und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit entstehen.
Zur grundlegenden Erforschung von Proteinfehlfaltungskrankheiten ist es daher dringend erforderlich, neue biochemische Ansätze zu entwickeln, die es ermöglichen, globuläre und denaturierte Metalloproteine voneinander zu trennen und deren Struktur-Funktionsbeziehungen in klinischen Proben von Probanden und Patienten aufzuklären. In diesem Zusammenhang wurde am Forschungszentrum Jülich (FZJ) ein neues Verbundverfahren entwickelt, um bioaktive Metallcofaktoren (z.B. Zn, Cu, Ni, Pd, Co, Fe, Mn, Pt, Cd, Cr, Mo) aus biologischen Flüssigkeiten (z.B. Blut, Cytosole, Nervenwasser) zu isolieren, zu identifizieren und zu quantifizieren. Wesentliche Bestandteile dieses Verfahrens sind dabei die NMR-Spektroskopie, die ICP-MS und die standardisierte quantitative präparative native kontinuierliche Polyacrylamid Gelelektrophorese (QPNC-PAGE).
Mit Hilfe dieser Methoden werden Forscher in die Lage versetzt, fundamentale Kenntnisse über verschiedene Konformationszustände von bekannten und unbekannten Metalloproteinen in lebenden Organismen zu gewinnnen und Metallochaperone als potentielle Biomarker bei der Erforschung von Konformationserkrankungen einzusetzen. Die spezifischen Kenntnisse über native und denaturierte Metallochaperone und andere Proteine oder Enzyme sind ferner unabdingbar für eine verbesserte Diagnose und Therapie dieser Krankheiten.
Quelle: Forschungszentrum Jülich