16.05.2025
Krebsstammzellen mithilfe neuer Therapie eliminieren
Eine bahnbrechende neue Studie, veröffentlicht in Nature von Wissenschaftlern am Institut Curie in Paris, enthüllt einen neuartigen Mechanismus, durch den lysosomales Eisen Ferroptose auslösen kann. Die Studie zeigt, dass Ferroptose - ein eisenvermittelter Zelltod, der durch Lipidoxidation gekennzeichnet ist - in Lysosomen initiiert werden kann.
In den letzten Jahren hat Ferroptose zunehmend Interesse in der Krebsforschung geweckt, und das Entschlüsseln ihrer zugrunde liegenden Mechanismen ist von höchster Bedeutung für die Entwicklung neuer Krebstherapien. Diese Forschung eröffnet vielversprechende Wege für neue Behandlungsstrategien gegen den Krebs.
Die in Nature veröffentlichte Arbeit beleuchtet die komplexe Beziehung zwischen dem Eisenstoffwechsel in Lysosomen und der Lipidoxidation. Sie deckt potenzielle molekulare Zielstrukturen auf, um Krebszellen, die gegen herkömmliche Therapien resistent sind - sogenannte Krebsstammzellen oder "Persister"-Krebszellen - gezielt zu eliminieren.
Trotz großer Fortschritte in der Krebstherapie weisen einige Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, triple-negativer Brustkrebs und Lungenkrebs nach wie vor niedrige Überlebensraten bei Diagnose und anschließender Standardbehandlung auf. Krebsstammzellen sowie die Plastizität von Krebszellen können zu Rückfällen und Metastasen führen - letztere sind für die Mehrheit der Krebstodesfälle verantwortlich.
Metastasierende Krebsarten breiten sich häufig in Lunge, Leber, Gehirn und Knochen aus und machen aus einer lokal begrenzten Erkrankung eine systemische - was die Behandlung erheblich erschwert. In Krebsstammzellen finden sich erhöhte Eisenmengen. In diesen Zellen wird Eisen bevorzugt durch CD44-vermittelte Endozytose aufgenommen, wobei es an Hyaluronsäure bindet.
Dieser Glykan-Biopolymer-Komplex wird gemeinsam mit dem Metall durch CD44 aufgenommen und über den endolysosomalen Weg transportiert. Eisen ist essenziell für die Funktion eisenabhängiger Demethylasen, die die Genexpression regulieren und die für die Ausbildung bestimmter Zellzustände - etwa dem "Persister"-prometastatischen Zustand - erforderlich ist.
Wie in dieser Studie beschrieben, haben die Autoren festgestellt, dass Krebsstammzellen erhöhte Eisenkonzentrationen in Lysosomen aufweisen und dass diese Zellen gezielt mit neu entwickelten Medikamenten angegriffen werden können. Um diesen Mechanismus auszunutzen, entwarfen die Autoren ein neues Molekül mit dem Namen Fentomycin-1, das aus zwei funktionellen Einheiten besteht. Eine Komponente zielt gezielt auf Lysosomen ab, während die andere die Chemie des Eisens nutzt. Dieses Molekül aktiviert lysosomales Eisen, wodurch reaktive Sauerstoffspezies speziell in Krebsstammzellen erzeugt werden. Dies führt zu Lipidoxidation und anschließendem Zelltod.
Die Forschenden beschafften sorgfältig frische menschliche Tumorproben aus chirurgischen Biopsien und führten umfassende biochemische sowie in-vivo-Experimente durch, um ihre Hypothesen zu überprüfen. Mit modernsten Methoden wie NMR-Titration, zyklischer Voltammetrie und molekularem Modellieren synthetisierte und charakterisierte das Forschungsteam neuartige lysosomale Eisenchelatoren, um die Eisenchemie in Lysosomen gezielt zu beeinflussen.
Diese Substanzen ermöglichten eine präzise Verfolgung und Beeinflussung intrazellulärer Eisenspeicher und erlaubten eine detaillierte Analyse der Rolle von lysosomalem Eisen bei oxidativem Zellschaden. Die Autoren zeigen, dass sie Krebsstammzellen gezielt in Zellkultursystemen sowie in Biopsien von Patienten eliminieren können - eine vielversprechende und realistische Strategie zur Entwicklung neuer Medikamente gegen Metastasenbildung. Zusammengefasst stellt diese Arbeit eine neuartige und vielversprechende Strategie für die Entwicklung der nächsten Generation von Krebstherapien dar - mit dem Ziel, die noch immer unheilbare Metastasierung wirksam zu bekämpfen.
Quelle: Institut Curie